eng
Содержание
Оглавление
Предисловие к русскому изданию....................................................................................................... 12
Глава 1
Эпигенетика: от явления к области науки.......................................................................................................... 13
Daniel E. Gottschling, Fred Hutchinson
1.
Введение................................................................................................ 13
2.
История эпигенетики на симпозиумах Колд Спринг Харбор.................................................................................. 14
3.
69-й симпозиум.................................................................................................. 19
3.1.
Гипотеза гистонового кода............................................................................................................ 19
3.2.
Динамический «молчащий» хроматин..........................................................19
3.3.
Ядерная организация......................................................................... 20
3.4.
Прионы..................................................................................... 21
3.5.
Новое явление............................................................................ 21
4.
Заключительные соображения........................................................................................... 21
Благодарности........................................................................................... 22
Литература................................................................................................... 22
Глава 2
Краткая история эпигенетики......................................................................................... 26
Gary Felsenfeld
1.
Введение........................................................................................... 26
2.
Ключи от генетики и развития....................................................................................................... 27
3.
Во всех соматических клетках организма ДНК одинакова...................................................................................... 27
4.
Роль метилирования ДНК........................................................................................................... 28
5.
Роль хроматина..................................................................................... 28
6.
Все механизмы взаимосвязаны...................................................................................... 30
Литература.................................................................................. 31
Глава 3
Общий обзор и основные понятия......................................................................................... 33
C. David Allis, Thomas Jenuwein и Danny Reinberg
Общее резюме........................................................................................... 33
1.
Генетика vs. эпигенетика........................................................................................ 34
2.
Модельные системы для изучения эпигенетики.................................................. 36
3.
Определение эпигенетики.......................................................................................... 38
4.
Хроматиновая матрица................................................................................................... 39
5.
Более высокие уровни организации хроматина .............................................................................................. 40
6.
Различие между эухроматином и гетерохроматином...................................................... 44
7.
Модификации гистонов и гистоновый код............................................................................................................... 46
8.
Комплексы, осуществляющие ремоделинг хроматина, и варианты гистонов............................. 49
9.
Метилирование ДНК............................................................................................................... 50
10.
РНКи и сайленсинг генов, направляемый РНК................................................................................. 51
11.
От одноклеточных систем к многоклеточным................................................................................... 53
12.
Polycomb и Trithorax......................................................................................................... 55
13.
Инактивация Х-хромосомы и факультативный гетерохроматин........................................................................... 57
14.
Репрограммирование клеточной судьбы........................................................................................ 58
15.
Рак...................................................................................................... 60
16.
В чем же в действительности заключается эпигенетический контроль?............................................................... 62
17.
Основные вопросы в эпигенетических исследованиях.......................................................................................... 64
Литература.............................................................................................. 65
Глава 4
Эпигенетика дрожжей Saccharomyces cerevisiae .............................................................................. 71
Михаэль Грюнштайн и Сьюзан М. Гассер
Общее резюме.................................................................................... 71
1.
Генетические и молекулярные методы исследования дрожжей.............................................................................. 72
2.
Жизненный цикл дрожжей......................................................................................... 73
4
Оглавление
3.
Гетерохроматин у дрожжей находится в молчащих локусах типов спаривания HM и теломерах........................... 74
4.
Гетерохроматин отличается репрессивной структурой, которая распространяется на весь молчащий домен...... 75
5.
Отдельные этапы сборки гетерохроматина.......................................................................... 77
5.1.
HM гетерохроматин................................................................................... 77
5.2.
Теломерный гетерохроматин..............................................................78
6.
Деацетилирование гистонов белком Sir2 обеспечивает сайты связывания
для распространения SIR комплексов...................................................................................... 78
7.
Sir2 деацетилирует гистон H4 по 16-му остатку лизина........................79
8.
Ацетилирование гистонов в эухроматине ограничивает распространение SIR комплексов................................................................................................... 80
9.
Образование теломерных петель .................................................................................... 80
10.
Нарушение непрерывности репрессии естественных субтеломерных элементов теломерными петлями.......... 81
11.
Взаимодействие теломер in trans и перинуклеарное прикрепление гетерохроматина.......................................... 81
12.
Наследование эпигенетических состояний.............................................................................................. 82
13.
Старение и Sir2 связаны нестабильностью повторов рДНК .................................................................................. 83
14.
Резюме................................................................................................ 84
Литература.................................................................................. 84
Глава 5
Эффект положения мозаичного типа,формирование гетерохроматина и сайленсинг генов у Drosophila......... 87
Sarah C.R. Elgin1 and Gunter Reuter
Общее резюме.................................................................................... 87
1.
Гены, оказывающиеся в ненормальном соседстве с гетерохроматином, обнаруживают мозаичный фенотип..... 88
2.
Скрининг супрессоров и энхансеров PEV позволил идентифицировать хромосомные белки
и модификаторы хромосомных белков.......................................................................................... 90
3.
Иммунофлуоресцентное окрашивание политенных хромосом позволило идентифицировать белки,
специфически ассоциированные с гетерохроматином.................................................................. 93
4.
Модификация гистонов играет ключевую роль в сайленсинге гетерохроматина................................................... 95
5.
Хромосомные белки образуют взаимозависимые комплексы для поддержания и распространения
гетерохроматиновой структуры.............................................................................................. 96
6.
Как формирование гетерохроматина «нацеливается» у Drosophila?......................................................................... 97
7.
Не весь гетерохроматин идентичен............................................................................................. 100
8.
PEV, формирование гетерохромтаина и сайленсинг генов у различных организмов........................................... 101
9.
Подведение итогов: мы не знаем о гетерохроматине очень многое.......................................................................... 102
Благодарности................................................................................................ 102
Литература............................................................................................. 103
Глава 6
Грибы как модельные организмы для эпигенетических исследований:
Schizosaccharomyces pombe и Neurospora crassa....................................................................................................... 106
Robin C. Allshire and Eric U. Selker
Общее резюме...................................................................................................... 107
1.
Schizosaccharomyces pombe: организм.......................................................................................... 107
1.1.
Сайленсинг хроматина у S. pombe отличается от такового у S. cerevisiae........................................................ 108
1.2.
Гены, помещенные в центромеры дробянковых дрожжей, сайленсированы................................................ 108
1.3.
Центромеры дробянковых дрожжей состоят из разных гетерохроматиновых
и центральных кинетохорных доменов..................................................................................................... 109
1.4.
Центромерные внешние повторы без посторонней помощи делают возможной
сборку «молчащего» хроматина............................................................................................ 111
1.5.
РНК-интерференция направляет сборку «молчащего» хроматина............................................................... 112
1.6.
Транскрипция центромерных повторов РНК-полимеразой II связывает RNAi
с модификациями хроматина................................................................................................... 113
1.7.
«Молчащий» хроматин в центромерах необходим для опосредования когезии
сестринских центромер и нормальной сегрегации хромосоми............................................................................ 113
1.8.
Эпигенетическое наследование функционального состояния центромеры................................................. 114
1.9.
Различные механизмы сайленсинга у грибов................................................................................................. 115
2.
Neurospora crassa: история и особенности организма.............................................................................................. 116
2.1.
Метилирование ДНК у Neurospora................................................................................................................... 117
2.2.
RIP — система защиты генома, имеющая как генетические, так и эпигенетические аспекты.................... 119
2.3.
Исследования реликтов RIP позволило проникнуть в контроль метилирования ДНК............................... 120
2.4.
«Подавление» (quelling)................................................................................................... 121
2.5.
Мейотический сайленсинг, осуществляемый неспаренной ДНК (MSUD).................................................. 122
Оглавление 5
2.6.
Вероятные функции и практическое использование RIP, «подавления» и MSUD....................................... 123
3.
Заключительные замечания.................................................................................................. 124
Благодарности........................................................................................ 125
Литература................................................................................. 125
Глава 7
Эпигенетика инфузорий................................................................................... 129
Эрик Мейе и Дуглас Л. Чалкер
Общее резюме......................................................................................... 130
1.
Инфузории: одноклеточные с двумя разными геномами....................................................................................... 131
2.
Конъюгация: Реципрокное оплодотворение обнаруживает неменделевскую наследственность........................ 131
3.
Цитоплазматическая наследственность у инфузорий............................................................................................ 132
4.
Кортикальное паттернирование: Случай структурной наследственности............................................................ 133
5.
Макронуклеусы и микронуклеусы: модель активного и «молчащего» хроматина................................................ 135
5.1.
Разделение микро- и макронуклеарных гистонов выявляет различную роль вариантов гистонов............. 135
5.2.
Модификации хроматина коррелируют с состояниями активности............................................................. 135
6.
В ходе развития макронуклеуса происходят общегеномные перестройки............................................................ 136
6.1.
Внутренняя делеция ДНК: События, связанные с точными (внутригенные IESs)
и неточными (межгенные повторы) делециями.................................................................................................... 137
6.2.
Фрагментация хромосом................................................................................................................................. 138
7.
Механизмы перестроек генома............................................................................................................................... 138
8.
Зависящий от гомологии сайленсинг генов у инфузорий...................................................................................... 139
8.1.
Сайленсинг, индуцируемый трансгенами....................................................................................................... 139
8.2.
Сайленсинг индуцируется двунитевой РНК................................................................................................... 139
9.
Перестройки генома направляются зависящими от гомологии механизмами..................................................... 140
9.1.
Экспериментальная индукция специфических делеций в развивающемся макронуклеусе........................ 140
10.
Паттерны перестроек определяются, вероятно, путем сравнения геномов зародышевой линии
и соматического.......................................................................................................................................................... 141
10.1.
Парадигма d48: эпигенетическое наследование альтернативных перестроек............................................. 141
10.2.
Эпигенетическое наследование экспериментально индуцированных делеций.......................................... 141
10.3.
«Спонтанная» элиминации чужеродных последовательностей, интродуцированных
в микронуклеарный геном.................................................................................................................................... 142
10.4.
Экспериментальное «спасение» наследуемых макронуклеарных делеций.................................................. 142
10.5.
Экспериментальное подавление элиминации IES в развивающемся макронуклеусе................................ 143
11.
Trans-нуклеарное сравнение целых геномов, опосредованное РНК-интерференцией...................................... 144
11.1.
Связь коротких РНК с элиминацией ДНК................................................................................................... 145
11.2.
Транспорт РНК из материнского в зиготические макронуклеусы у Paramecium......................................... 145
12.
Заключение: Элиминация ДНК как механизм защиты генома........................................................................... 146
13.
Будущий вклад исследований на инфузориях в эпигенетику.............................................................................. 149
Литература................................................................................................................................................................... 149
Глава 8
RNAi и сборка гетерохроматина.............................................................................................................................. 153
Robert Martiensser и Danesh Moazed
Общее резюме............................................................................................................................................................. 153
1.
Обзор RNAi-пути.................................................................................................................................................... 154
2.
Ранние данные, позволяющие предполагать, что РНК является посредником
в транскрипционном сайленсинге............................................................................................................................. 156
3.
RNAi и сборка гетерохроматина у S. pombe............................................................................................................. 156
4.
Малые РНК инициируют сборку гетерохроматина в связи с эффекторным комплексом RNAi......................... 158
5.
Синтез dsRNA и образование siRNA....................................................................................................................... 159
6.
Модели распознавания РНК-РНК versus РНК-ДНК............................................................................................. 160
7.
Как RNAi рекрутирует энзимы, модифицирующие хроматин?............................................................................. 161
8.
Модификации хроматина и ДНК у Arabidopsis, опосредованные RNAi................................................................ 162
9.
Консерватизм модификаций хроматина, опосредованных RNAi, у животных.................................................... 164
10.
Заключительные замечания.................................................................................................................................. 165
Литература................................................................................................................................................................... 165
Глава 9
Эпигенетическая регуляция у растений..................................................................................................169
Marjori Matzke и Mittelsten Scheid
6
Оглавление
Общее резюме............................................................................................................................................................. 169
1.
Преимущества использования растений в эпигенетических исследованиях ....................................................... 170
1.1.
Сходство растений и животных по организации (эпи)генома........................................................................ 170
1.2.
Растения предоставляют дополнительные направления эпигенетических исследований ............................ 170
1.3.
Растения лучше выносят некоторые методологические манипуляции,
которые очень трудно применимы к млекопитающим ........................................................................................ 173
1.4.
Исследование растений внесло самый значимый вклад в эпигенетику ....................................................... 177
2.
Молекулярные компоненты хроматина у растений............................................................................................... 177
2.1.
Регуляторы метилирования ДНК у растений.................................................................................................. 177
2.2.
Ферменты модификации гистонов.................................................................................................................. 179
2.3.
Другие белки хроматина................................................................................................................................. 180
3.
Молекулярные компоненты путей опосредованного РНКi сайленсинга ............................................................ 182
3.1.
Выработка РНКi-зависимого сайленсинга у растений .................................................................................. 182
3.2.
Путь 1: Связанное с трансгенами посттранскрипционное и индуцированное вирусами
замалчивание генов (PTGS/VICS)......................................................................................................................... 182
3.3.
Путь 2: Регуляция развития растений miРНК и транс-действующими siРНК............................................. 184
3.4.
Путь 3: Связанный с трансгенами транскрипционный сайленсинг,
направляемое РНК метилирование ДНК и образование гетерохроматина ........................................................ 186
4.
Эпигенетическая регуляция без участия РНК ....................................................................................................... 187
5.
Перспективы ........................................................................................................................................................... 187
Литература................................................................................................................................................................... 188
WWW источники ................................................................................................................................................... 190
Глава 10
Модификации хроматина и механизм их действия................................................................................................ 191
Tony Kouzarides и Shelley L. Berger
Общее резюме............................................................................................................................................................. 191
1.
Гистоны и ацетилирование играют регуляторную роль в транскрипции.............................................................. 192
2.
Ацетилирование и деацетилирование.................................................................................................................... 193
3.
Фосфорилирование................................................................................................................................................. 195
4.
Метилирование....................................................................................................................................................... 196
4.1.
Метилирование лизинов................................................................................................................................. 196
4.2.
Деметилирование лизинов.............................................................................................................................. 200
4.3.
Метилирование аргининов............................................................................................................................. 201
5.
Деиминирование..................................................................................................................................................... 202
6.
Убиквитилирование/деубиквитилирование и сумоилирование............................................................................ 202
7.
Темы в модификациях............................................................................................................................................. 203
7.1.
Гистоновый код............................................................................................................................................... 203
7.2.
Паттерны модификаций................................................................................................................................. 203
7.3.
Изменения в структуре хроматина, связанные с активацией транскрипции и элонгацией......................... 204
8.
Заключительные замечания.................................................................................................................................... 205
Литература................................................................................................................................................................... 205
Глава 11
Транскрипционный сайленсинг, осуществляемыйбелками группы Polycomb..................................................... 210
Ueli Grossniklaus и Renato Paro
Общее резюме............................................................................................................................................................. 211
1.
Введение.................................................................................................................................................................. 211
1.1.
Концепция клеточной памяти......................................................................................................................... 211
1.2.
Генетическая идентификация группы Polycomb.............................................................................................. 212
2.
Установка меток сайленсинга на хроматин............................................................................................................. 214
2.1.
Компоненты PRC2 и его эволюционный консерватизм................................................................................ 214
2.2.
Модифицирующая хроматин активность PRC2............................................................................................. 216
2.3.
Динамическая функция PRC2 в развитии...................................................................................................... 218
3.
Поддержание транскрипционного сайленсинга..................................................................................................... 219
3.1.
Компоненты PRC1.......................................................................................................................................... 219
3.2.
«Нацеливание» PRC1 на сайленсированные гены.......................................................................................... 220
3.3.
Установление репрессивных функций с помощью PRC1............................................................................... 222
3.4.
Предотвращение наследуемой репрессии антисайленсингом....................................................................... 222
4.
Репрессия PcG в развитии млекопитающих........................................................................................................... 223
4.1.
От репрессии гена к репрессии хромосомы.................................................................................................... 223
Оглавление 7
4.2.
Последствия аберрантной активации транскрипции..................................................................................... 224
4.3.
Поддержание судьбы стволовой клетки.......................................................................................................... 225
5.
Заключение и перспективы.................................................................................................................................... 226
Литература................................................................................................................................................................... 226
Глава 12
Регуляция транскрипции белками группы Trithorax.............................................................................................. 230
Robert E. Kingston и John W. Tamkun
Общее резюме............................................................................................................................................................. 230
1.
Введение.................................................................................................................................................................. 231
1.1.
Идентификация генов, участвующих в поддержании детерминированного состояния.............................. 232
1.2.
Белки trxG у других организмов..................................................................................................................... 233
1.3.
Белки trxG играют разные роли в эукариотической транскрипции.............................................................. 235
2.
Связи между белками trxG и хроматином............................................................................................................... 236
2.1.
Белки trxG, участвующие в АТФ-зависимом ремоделировании хроматина................................................. 236
2.2.
Белки trxG, ковалентно модифицирующие нуклеосомные гистоны............................................................ 240
3.
Связи между белками trxG и общей транскрипционной машинерией................................................................. 242
4.
Биохимические функции других белков trxG......................................................................................................... 242
5.
Функциональные взаимодействия между белками trxG........................................................................................ 242
6.
Белки trxG: активаторы или антирепрессоры?....................................................................................................... 243
7.
Выводы и перспективы........................................................................................................................................... 243
Литература................................................................................................................................................................... 245
Глава 13
Варианты гистонов и эпигенетика........................................................................................................................... 247
Steven Henikoff и Mitchell Smith
Общее резюме............................................................................................................................................................. 247
1.
У всех организмов ДНК упаковывается архитектурными белками....................................................................... 248
2.
Эукариотические коровые гистоны развились из гистонов архей......................................................................... 249
3.
Основная масса гистонов откладывается после репликации ДНК........................................................................ 250
4.
Варианты гистонов откладываются на протяжении всего клеточного цикла....................................................... 251
5.
Центромеры идентифицируются специальным вариантом Н3............................................................................. 252
6.
Замещение гистоновым вариантом Н3.3 обнаруживается в активном хроматине............................................... 254
7.
Фосфорилирование Н2АХ функционирует в репарации двунитевых разрывов ДНК.......................................... 255
8.
H2AZ играет роль в регулировании транскрипции................................................................................................ 257
9.
Белковые комплексы для откладки и замещения вариантов Н2А......................................................................... 258
10.
Другие варианты Н2А дифференцируют хроматин, но их функции все еще неизвестны.................................. 259
11.
Эволюция многих гистонов была направлена на более плотную упаковку ДНК............................................... 259
12.
Заключение и перспективы исследований............................................................................................................ 260
Литература................................................................................................................................................................... 261
Глава 14
Эпигенетическая регуляция хромосомного наследования.................................................................................... 263
Gary H. Karen и R. Scott Hawley
Общее резюме............................................................................................................................................................. 264
1.
Введение.................................................................................................................................................................. 264
1.1.
Как осуществляется хромосомная наследственность?................................................................................... 264
1.2.
Какие элементы требуются для хромосомной наследственности?................................................................ 264
2.
Эпигенетическая регуляция репликации ДНК, репарации и теломер.................................................................. 266
2.1.
Инициация репликации ДНК контролируется эпигенетическими механизмами....................................... 266
2.2.
Репарация ДНК включает эпигенетические изменения в структуре хроматина.......................................... 267
2.3.
Эпигенетический контроль структуры и функции теломер........................................................................... 268
3.
Эпигенетическая регуляция идентичности и функции центромер....................................................................... 269
3.1.
Структура и функция центромеры у разных эукариот................................................................................... 270
3.2.
Центромерные последовательности не являются необходимыми или достаточными
для формирования и функционирования кинетохора.......................................................................................... 271
3.3.
Необычный состав центромерного хроматина............................................................................................... 272
3.4.
Модели структуры , функции и воспроизведения центромеры..................................................................... 275
3.5.
Эпигенетика и эволюция центромер............................................................................................................... 276
4.
Гетерохроматин и мейотическое спаривание / расхождение................................................................................. 277
4.1.
Обнаружение сайта гетерохроматинового спаривания у самцов Drosophila.................................................. 278
8
Оглавление
4.2.
Спаривание гетерохроматина облегчает расхождение у самок Drosophila..................................................... 279
4.3.
Роль центромеры в облегчении ахиазматической сегрегации у почкующихся дрожжей............................. 279
4.4.
Ассоциированный с гетерохроматином локус Ph1 у кукурузы и его роль в опосредовании
гомологичного versus негомологичного спаривания............................................................................................. 280
5.
Гетерохроматин и мейотический драйв................................................................................................................... 280
5.1.
Нарушитель сегрегации (Segregation Distorter) у самцов Drosophila............................................................... 280
5.2.
Утеря отцовской хромосомы у Sciara и картирование реагирующего элемента............................................ 281
5.3.
Утеря отцовских хромосом у Nasonia............................................................................................................... 281
5.4.
Вздутие 10 у кукурузы — роль последовательностей, соответствующих гетерохроматиновым
«вздутиям», в облегчении расхождения хромосом в мейозе I............................................................................... 282
6.
Сайленсинг генов неспаренными ДНК в мейозе................................................................................................... 282
6.1.
Мейотический сайленсинг неспаренной ДНК в мейозе у Neurospora........................................................... 282
6.2.
Сайленсинг асинапсных хромосом у мыши.................................................................................................... 283
6.3.
Дисфункция половой хромосомы у Drosophila................................................................................................ 283
7.
Перспективы и выводы........................................................................................................................................... 283
Литература................................................................................................................................................................... 284
Глава 15
Эпигенетическая регуляция Х-хромосом у C. elegans............................................................................................ 287
Susan Strome и William G. Kelly
Общее резюме............................................................................................................................................................. 287
1.
Дисбаланс половых хромосом у C. elegans............................................................................................................... 288
2.
DDC похож на комплекс конденсина..................................................................................................................... 288
3.
Оценка отношения Х:А........................................................................................................................................... 290
4.
Рекрутирование и распространение DCC............................................................................................................... 292
5.
Эффекты DCC: даун-регуляция сцепленных с Х генов и аутосомного гена her-1................................................ 292
6.
Регулирование Х-хромосом в зародышевом пути................................................................................................... 293
7.
Развитие зародышевого пути и сайленсинг Х-хромосомы..................................................................................... 293
8.
Единственная Х-хромосома у самцов обнаруживает метки гетерохроматина...................................................... 294
9.
Влияние MSUD на паттерны экспрессии генов в зародышевом пути.................................................................. 296
10.
Регуляция сайленсинга Х-хромосомы модификаторами гистонов MES............................................................. 296
11.
Х-хромосома спермия импринтирована............................................................................................................... 298
12.
Заключительные замечания.................................................................................................................................. 299
Литература................................................................................................................................................................... 300
Глава 16
Компенсация дозы у Drosophila............................................................................................................................... 302
John C. Lucchesi и Mitzi I. Kuroda
Общее резюме............................................................................................................................................................. 302
1.
Явление компенсации дозы было открыто у Drosophila.......................................................................................... 303
2.
Компенсация дозы связана с модификациями хроматина.................................................................................... 303
3.
Регулирование компенсации дозы начинается с измерения отношения Х:аутосомы.......................................... 306
4.
Некодирующие РНК roX облегчают сборку и «нацеливание» комплекса MSL на Х-хромосому........................ 307
5.
Балансировка между антагонистическими активностями ремоделинга хроматина............................................. 309
6.
Перспективы........................................................................................................................................................... 310
Литература................................................................................................................................................................... 311
Глава 17
Компенсация дозы у млекопитающих..................................................................................................................... 313
Neil Brockdorff и Bryan M. Turner
Общее резюме............................................................................................................................................................. 314
1.
Введение.................................................................................................................................................................. 314
1.1.
Преимущества полового воспроизведения..................................................................................................... 314
1.2.
Способы определения пола............................................................................................................................ 315
1.3.
Хромомосмные способы детерминации пола создают необходимость в компенсации дозы ...................... 316
1.4.
Идентификация неактивной Х-хромосомы у самок млекопитающих.......................................................... 316
2.
Ключевые концепции............................................................................................................................................. 316
2.1.
Инактивация Х регулируется в ходе развития................................................................................................ 316
2.2.
Сайленсинг хромосомы включает множественные уровни эпигенетической модификации...................... 317
2.3.
Некоторые гены избегают Х-инактивации .................................................................................................... 317
2.4.
Х-инактивация регулируется Главным локусом-переключателем — центром Х-инактивации................... 317
Оглавление 9
3.
Инициация Х-инактивации.................................................................................................................................... 317
3.1.
Импринтированная versus случайная Х-инактивация.................................................................................... 317
3.2.
Регуляция импринтированной Х-инактивации............................................................................................. 318
3.3.
Регуляция случайной Х-инактивации — счёт................................................................................................. 319
3.4.
Регуляция случайной Х-инактивации — выбор............................................................................................... 321
3.5.
Способы переключения инактивации в раннем эмбриогенезе..................................................................... 322
4.
Воспроизведение и поддержание неактивного состояния..................................................................................... 322
4.1.
Xist-РНК, сайленсинг генов и сборка гетерохроматина................................................................................. 322
4.2.
Гетерохроматиновая структура неактивной Х-хромосомы............................................................................ 323
4.3.
Энзимология модификаций гистонов на Xi.................................................................................................... 325
4.4.
Последовательность событий, приводящих к Х-инактивации; ES-клетки как модельная система............ 326
4.5.
Распространение «молчащего» хроматина...................................................................................................... 327
4.6.
Уход от инактивации Х-хромосомы................................................................................................................ 327
4.7.
Х-инактивация у сумчатых млекопитающих.................................................................................................. 328
5.
Реактивация и репрограммирование Х-хромосомы............................................................................................... 328
5.1.
Стабильность Х-инактивации в соматических клетках.................................................................................. 328
5.2.
Реактивация Х-хромосомы в нормальном развитии...................................................................................... 329
5.3.
Реактивация Х-хромосомы в ходе экспериментального репрограммирования............................................ 329
5.4.
Уроки из опытов с индуцибельными трансгенами Xist.................................................................................. 329
6.
Резюме и направления будущих исследований...................................................................................................... 330
Литература................................................................................................................................................................... 330
Глава 18
Метилирование ДНК у млекопитающих................................................................................................................. 333
En Li и Adrian Bird
Общее резюме............................................................................................................................................................. 334
1.
Механизм клеточной памяти.................................................................................................................................. 334
1.1.
Гипотеза........................................................................................................................................................... 334
1.2.
Данные о наследуемых паттернах метилирования.......................................................................................... 334
1.3.
Поддерживающая ДНК метилтрансфераза млекопитающих........................................................................ 335
2.
Происхождение паттернов метилирования ДНК................................................................................................... 335
2.1.
De novo метилирование ДНК у ранних эмбрионов........................................................................................ 335
2.2.
Открытие de novo метилтрансфераз................................................................................................................ 336
2.3.
Островки CpG и паттерны метилирования ДНК........................................................................................... 336
2.4.
Динамические изменения в паттернах метилирования ДНК в ходе развития.............................................. 337
2.5.
Активное деметилирование зиготического отцовского генома..................................................................... 338
2.6.
Что защищает островки CpG от метилирования ДНК?................................................................................. 339
2.7.
Переключается ли метилирование ДНК структурой хроматина?.................................................................. 339
2.8.
Роль SWI/SNF-подобных белках ремоделинга хроматина............................................................................. 340
3.
Регуляция экспрессии генов метилированием ДНК.............................................................................................. 340
3.1.
Ранние данные................................................................................................................................................. 340
3.2.
Интерференция со связыванием транскрипционного фактора.................................................................... 340
3.3.
Притяжение белков, связывающихся с метил-CpG....................................................................................... 341
3.4.
MeCP2 и синдром Ретта.................................................................................................................................. 342
3.5.
MBD2 опосредует зависящую от метилирования репрессию транскрипции................................................ 343
4.
Метилирование ДНК, мутации и стабильность хромосом.................................................................................... 343
4.1.
Метилирование ДНК и мутации..................................................................................................................... 343
4.2.
Метилирование ДНК и нестабильность хромосом........................................................................................ 344
5.
Будущие направления исследований..................................................................................................................... 344
5.1.
Факторы внешней среды, индуцирующие эпигенетические изменения...................................................... 345
5.2.
Эпигенетическая нестабильность и комплексные заболевания.................................................................... 345
5.3.
Модуляция обратимых эпигенетических состояний...................................................................................... 345
Литература................................................................................................................................................................... 346
Глава 19
Геномный импринтинг у млекопитающих................................................................................................................ 349
Denise P. Barlow и Marisa S. Bartolomei
Общее резюме............................................................................................................................................................. 349
1.
Исторический обзор................................................................................................................................................ 350
2.
Геномный импринтинг — эпигенетическая система регуляции генов.................................................................. 353
3.
Ключевые открытия в области геномного импринтинга....................................................................................... 355
10
Оглавление
3.1.
Импринтированные гены контролируют эмбриональный и неонатальный рост......................................... 355
3.2.
Функция геномного импринтинга у млекопитающихи................................................................................. 355
3.3.
Импринтированные гены собраны в кластеры и контролируются импринтными
контрольными элементами .................................................................................................................................. 357
3.4.
Кластеры импринтированных генов содержат по меньшей мере одну ncRNAb........................................... 359
3.5.
Роль метилирования ДНК в геномном импринтинге.................................................................................... 360
3.6.
Два типа cis-действующего сайленсинга, идентифицированного
в кластерах импринтированных генов................................................................................................................... 362
4.
Геномный импринтинг — модель эпигенетической регуляции у млекопитающих.............................................. 364
5.
Направления будущих исследований..................................................................................................................... 365
Благодарности............................................................................................................................................................. 365
Литература................................................................................................................................................................... 365
WWW-ресурсы........................................................................................................................................................ 367
Глава 20
Зародышевая линия и плюрипотентные стволовые клетки.................................................................................. 368
M. Azim Surani и Wolf Reik
Общее резюме............................................................................................................................................................. 369
1.
Введение, жизнь млекопитающих:генетическая и эпигенетическая непрерывность .......................................... 369
2.
Генетические и эпигенетические механизмы, регулирующие спецификацию
половых клеток (от раннего эмбриона к половым клеткам)...................................................................................... 372
2.1.
Принципы развития половых клеток в различных группах животных.......................................................... 372
2.2.
Раннее развитие линии половых клеток у млекопитающих........................................................................... 372
2.3.
Роль Blimp 1 в cпецификации PGC................................................................................................................. 374
2.4.
Репрессия cоматической программы в половых клетках – явление, эволюционно консервативное.......... 374
2.5.
Регуляция эпигенетической программы у мышей после спецификации PGC ............................................ 375
2.6.
Линия половых клеток и стволовые клетки – обратимый фенотип.............................................................. 376
2.7.
Развитие половых клеток из плюрипотентных ES клеток.............................................................................. 376
2.8.
От примордиальных половых клеток к гаметам............................................................................................. 376
3.
От ооцитов к раннему эмбриону............................................................................................................................ 377
3.
1. Материнская наследственность и потенциальное асимметрическое распределение?................................ 377
3.2.
Эпигенетические события при оплодотворении............................................................................................ 378
3.3.
От зиготы к бластоцисте................................................................................................................................. 379
4.
От плюрипотентных клеток к соматическим клеткам и обратно к половым клеткам.......................................... 379
4.1.
Получение плюрипотентных стволовых клеток............................................................................................. 379
4.2.
Эпигенетические свойства плюрипотентных стволовых клеток................................................................... 380
4.3.
Способность стволовых клеток к репрограммированию .............................................................................. 381
5.
Перспективы........................................................................................................................................................... 382
Благодарности............................................................................................................................................................. 383
Литература................................................................................................................................................................... 383
Глава 21
Эпигенетическое регулирование лимфоцитопоэза................................................................................................. 387
Meinrad Busslinger and Alexander Tarakhovsky
Общее резюме............................................................................................................................................................. 387
1.
Введение.................................................................................................................................................................. 388
2.
Коммитирование линий в раннем лимфопоэзе...................................................................................................... 390
2.1.
Внеклеточные сигналы................................................................................................................................... 390
2.2.
Транскрипционные факторы .......................................................................................................................... 390
2.3.
Эпигенетический контроль экспрессии генов................................................................................................ 392
3.
Эпигенетический контроль разнообразия рецепторов антигенов......................................................................... 392
3.1.
Регуляция перестроек генов рецепторов антигенов в процессе развития..................................................... 392
3.2.
Субъядерное перемещение генов иммуноглобулинов................................................................................... 395
3.3.
Сокращение локуса генов иммуноглобулина................................................................................................. 395
3.4.
Контроль аллельного исключения в локусах IgH и Igk...........................................................................................396
4.
Конечная дифференцировка зрелых В-клеток....................................................................................................... 398
4.1.
Дифференцировка плазматических клеток.................................................................................................... 398
4.2.
Пластичность зрелых В-клеток в процессе развития..................................................................................... 400
5.
Заключительные замечания ................................................................................................................................... 401
Литература................................................................................................................................................................... 401
Оглавление 11
Глава 22
Трансплантация ядер и репрограммирование генома............................................................................................. 405
Rudolf Jaenisch and John Gurdon
Общее резюме............................................................................................................................................................. 405
1.
История.................................................................................................................................................................... 406
2.
Процедуры пересадки ядер..................................................................................................................................... 406
2.1.
Амфибии.......................................................................................................................................................... 406
2.2.
Млекопитающие............................................................................................................................................. 406
3.
Фенотип клонированных животных....................................................................................................................... 409
3.1.
Амфибии.......................................................................................................................................................... 409
3.2.
Млекопитающие............................................................................................................................................. 410
3.3.
Получение клонированных млекопитающих из терминально дифференцированных клеток.................... 411
4.
Изменения, связанные с репрограммированием ядра........................................................................................... 414
4.1.
Амфибии.......................................................................................................................................................... 414
4.2.
Млекопитающие............................................................................................................................................. 416
5.
Эпигенетическая память......................................................................................................................................... 417
6.
Значение ядерной трансплантации для медицины................................................................................................ 418
6.1.
Репродуктивное клонирование...................................................................................................................... 419
6.2.
Применение ядерной трансплантации в терапии........................................................................................... 420
6.3.
Репродуктивное versus терапевтическое клонирование: в чем разница?....................................................... 421
Литература................................................................................................................................................................... 421
Глава 23
Эпигенетика и болезни человека............................................................................................................................. 424
Huda Y. Zoghbi и Arthur L. Beaudet
Общее резюме............................................................................................................................................................. 424
1.
Введение.................................................................................................................................................................. 425
2.
Исследования болезней человека вскрывают роль эпигенетики в биологии........................................................ 426
3.
Заболевания человека............................................................................................................................................. 427
3.1.
Нарушения геномного импринтинга.............................................................................................................. 427
3.2.
Нарушения, влияющие на структуру хроматина в trans-конфигурации....................................................... 431
3.3.
Расстройства, влияющие на структуру хроматина в cis-конфигурации ........................................................ 435
3.4.
Взаимодействие эпигенетики и окружающей среды...................................................................................... 438
4.
Глядя в будущее....................................................................................................................................................... 439
Благодарности............................................................................................................................................................. 439
Литература................................................................................................................................................................... 439
Глава 24
Эпигенетические детерминанты при раковых заболеваниях................................................................................ 445
Stephen B. Baylin and Peter A. Jones
Общее резюме............................................................................................................................................................. 445
1.
Биологическая основа раковых заболеваний.......................................................................................................... 446
2.
Значение хроматина для раковых заболеваний...................................................................................................... 447
3.
Роль метилирования ДНК при раковых заболеваниях........................................................................................... 448
4.
Гиперметилированные промоторы генов при раковых заболеваниях................................................................... 449
4.1.
Гены, участвующие в процессе....................................................................................................................... 449
4.2.
Поиск новых генов, эпигенетически сайленсированных при раке............................................................... 451
4.3.
Определение функциональной важности генов, гиперметилированных при раковых заболеваниях......... 452
5.
Эпигенетический сайленсинг генов и его роль в эволюции рака – значение
для ранних стадий развития опухоли......................................................................................................................... 452
6.
Молекулярная анатомия эпигенетически сайленсированных раковых генов...................................................... 455
7.
Резюме главных результатов исследований по осмыслению эпигенетического сайленсинга генов при раке ... 458
8.
Выявление рака посредством метилирования ДНК............................................................................................... 459
9.
Эпигенетическая терапия....................................................................................................................................... 459
Литература................................................................................................................................................................... 461
Приложение 1
WWW-ресурсы........................................................................................................................................................... 465
Приложение 2
Модификации гистонов и литература..................................................................................................................... 468
Предисловие к русскому изданию
Глубокоуважаемый читатель !
Перед Вами русскоязычное издание первой в мире обстоя-
тельной научной книги об эпигенетике. Под эпигенетикой
обычно понимают область знаний о совокупности свойств
организма, которые не прямо, а опосредованно закодиро-
ваны в геноме и, по определению, должны передаваться по
наследству. По сути дела в первую очередь эта наука имеет
дело с механизмами, контролирующими экспрессию генов
и клеточную дифференцировку. У организмов существуют
мощные регуляторные элементы (в самом геноме и даже
целые системы в клетках), которые контролируют работу
генов, в том числе и в зависимости от разных внутренних
и внешних сигналов биологической и абиотической при-
роды. Эти сигналы накладываются на генетику и часто
по-своему решают коренной вопрос – быть или не быть?
Действительно, даже самая отличная генетика может вовсе
и не реализоваться, если эпигенетика неблагополучна. По
образному выражению Нобелевского лауреата П. Медавара
«генетика полагает, а эпигенетика располагает».
Долгое время эпигенетику многие не признавали со-
всем, а часто стыдливо или даже намеренно умалчивали
о ней. В основном, это происходило потому, что знания о
природе эпигенетических сигналов и путях их реализации в
организме были очень расплывчатыми. Сегодня стало ясно,
что одним из таких эпигенетических сигналов в клетке яв-
ляется энзиматическая модификация (метилирование) са-
мой генетической матрицы, то-есть метилирование ДНК.
С раскрытием и описанием исключительной роли метили-
рования ДНК в жизни организмов, по сути дела, впервые
по-настоящему произошли становление и материализация
эпигенетики, как науки. Именно в России были открыты
тканевая и возрастная специфичность метилирования ДНК
у эукариотических организмов, в том числе у животных и
высших растений, и было впервые обоснованно заявлено,
что эта энзиматическая модификация генома может быть
одним из механизмов регуляции экспрессии генов и кле-
точной дифференцировки. Здесь же были получены первые
данные о том, что метилирование ДНК контролируется гор-
монально, а искажение метилирования ДНК – путь к раку.
Набор и природа эпигенетических сигналов в клетке
весьма разнообразны, таких сигналов много и сегодня они
разделяются, по- крайней мере, на несколько групп - мети-
лирование и деметилирование ДНК, «гистоновый код» (эн-
зиматическая модификация гистонов – ацетилирование,
метилирование, убиквитинирование, фосфорилирование
и другие), транскрипционное и трансляционное замалчи-
вание генов малыми РНК, позиционирование элементов
хроматина. Любопытно, что многие из этих процессов пе-
реплетены между собой и взаимозависимы. Это во многом
обеспечивает и гарантирует надежность эпигенетического
контроля за избирательным функционированием генов.
Детальное описание разных эпигенетических сигналов и
механизмов их реализации можно найти в соответствующих
главах этой любопытной книги. В ней детально описаны
собственно феномен, история и концепции эпигенетики,
ее отдельные механизмы и пути реализации эпигенети-
ческих сигналов в клетке. Особое место занимают главы,
описывающие роль малых РНК в замалчивании генов, ре-
моделирование хроматина, его разные энзиматичеcкие мо-
дификации, транскрипционное замалчивание генов белка-
ми групп поликомб и триторакс, инактивацию Х хромосом
и половую дифференцировку у нематод и млекопитающих,
механизмы дозовой компенсации генов у дрозофилы и мле-
копитающих, метилирование ДНК и механизмы геномного
импринтинга у млекопитающих, эпигенетические механиз-
мы дифференцировки стволовых клеток, эпигенетический
контроль за лимфопоэзом, пересадку ядер и репрограмми-
рование ядра, эпигенетику рака, эпигенетические болезни
человека. По отдельности в соответствующих главах до-
вольно детально рассматривается так называемая частная
эпигенетика разных групп организмов: дрожжей и других
грибов, насекомых (дрозофила), реснитчатых простейших
(Ciliata), высших растений.
Каждая из глав этой книги написана крупными, веду-
щими в мире специалистами в эпигенетике, которые, как
правило, являются и основоположниками ее отдельных об-
ластей. К сожалению, работы наших соотечественников,
внесших достойный вклад в становление и развитие эпигене-
тики, остались практически без внимания. Жаль также, что в
этой книге не приняли участие и такие всемирно известные
родоначальники эпигенетики, как Робин Холлидей, Артур
Риггс, Вальтер Дёрфлер и другие. Эта многообещающая об-
ласть знаний развивается очень быстро и бурно, и уже сегод-
ня эта книга могла бы быть изрядно дополнена принципи-
ально новыми и важными научными сведениями.
Книга дает очень хорошее и обширное представление
об эпигенетике в целом, ее отдельных областях и молеку-
лярных механизмах.
Наука эпигенетика уже успела основательно прорасти
в технологии. В одном из последних бюллетеней (Technology
Review) Массачуссетского технологического института
(США) эпигенетика названа среди десяти важнейших тех-
нологий, которые в ближайшее время могут изменить мир
и оказать наибольшее влияние на человечество. И это дей-
ствительно так. С ней безусловно связан прогресс биологии,
медицины, сельского хозяйства и разных биотехнологий.
Разумеется, эта книга, ярко и наглядно повествующая о но-
вой науке нашего века общебиологического значения - эпи-
генетике, очень полезна для широкого круга читателей, живо
интересующихся коренными и острыми современными про-
блемами живого, сущности жизни и молекулярных механизмов
ее проявлений. Поэтому появление этой книги в России следу-
ет всячески приветствовать, она не только пробудит интерес к
эпигенетике, расширит и углубит наши знания, но и послужит
развитию этой важной научной дисциплины в стране.
Книга переведена на русский язык и издана по иници-
ативе известного Российского ученого – Николая Викто-
ровича Томилина. Перевод сделан к.б.н. В.В.Ашапкиным
(глава 4), чл.-корр. РАН Б.Ф.Ванюшиным (глава 9),
к.б.н. Ю.И.Подлипаевым (главы 21, 23 и 24), к.б.н.
И.И.Фридлянской (глава 20) и д.б.н. А.Л.Юдиным.
Член-корреспондент РАН
Б.Ф. Ванюшин
Глава 1
Эпигенетика: от явления к области науки
Daniel E. Gottschling
Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, Washington 98109
Содержание:
1. Введение
2. История эпигенетики на симпозиумах Колд
Спринг Харбор
3. 69-й симпозиум
3.1. Гипотеза гистонового кода
3.2. Динамический «молчащий» хроматин
3.3. Ядерная организация
3.4. Прионы
3.5. Новое явление
4. Заключительные соображения
Литература
1 Введение
Состоявшийся летом 2004 года 69-й симпозиум (Cold
Spring Harbor Symposium on Quantitative Biology) был по-
священ теме «Эпигенетика», и многие авторы этой книги
были в числе его участников. Как наблюдатель на этом
симпозиуме я знал, что это должна была быть интерес-
ная встреча. Совещание началось достаточно просто — с
попыток определения эпигенетики. После недельных
распросов участников на эту тему стало ясно, что задавать
такой вопрос — всё равно что просить кого-то определить,
что такое «семейные ценности»: каждый знает, что это
такое, но для каждого это имеет разный смысл. Как объ-
яснил Дэвид Хейг [David Haig], отчасти причину такого
широкого спектра мнений можно понять исходя из этимо-
логии слова «эпигенетика»: это слово имеет двойное про-
исхождение в биологической литературе прошлого века, и
значение этого термина продолжает эволюционировать.
Уоддингтон [Waddington] первым изобрел этот термин для
обозначения исследований «каузальных механизмов»,
посредством которых «гены генотипа осуществляют фе-
нотипические эффекты» (см. Haig, 2004). Позже Нэнни
[Nanney] использовал этот термин для объяснения своих
представлений о том, как клетки с одним и тем же гено-
типом могут иметь разные фенотипы, сохраняющиеся на
протяжении многих поколений.
Я определяю эпигенетическое явление как измене-
ние в фенотипе, которое является наследуемым, но не
связано с мутацией в ДНК. Более того, это изменение
в фенотипе должно быть похожим на переключение,
типа «ВКЛЮЧЕНО» или «ВЫКЛЮЧЕНО», а не гра-
дуальной реакцией, и оно должно наследоваться даже
если первоначальные условия, вызвавшие это переклю-
чение, исчезают. Таким образом, в число эпигенетиче-
ских явлений я включаю переключение между лизосом
и лизогенией у бактериофага лямбда (Ptashne, 2004),
переключение пилей у уропатогенной Escherichia coli
(Hernday et al., 2003), эффект положения нестабильного
типа у Drosophila (Henikoff, 1990), наследуемые изме-
нения в кортикальном паттерне у Tetrahymena (Frankel
1990), прионные болезни (Wickner et al., 2004a) и инак-
тивацию Х-хромосомы (Lyon, 1993).
69-й Симпозиум состоялся в 100-ю годовщину ге-
нетики как области исследований в Лаборатории Колд
Спринг Харбор, что делает очень своевременным рас-
смотрение эпигенетики. Учитывая этот исторический
контекст, я счел уместным рассмотреть изучение эпиге-
нетики в свете предыдущих Симпозиумов Колд Спринг
Харбор. Хотя 69-й Симпозиум был первым, посвящён-
ными специально этой теме, эпигенетические явления
и их изучение оказались представленными на протя-
жении всей истории этой выдающейся серии симпо-
зиумов. Предлагаемая мною история сужается далее
моими собственными ограничениями и предпочтения-
ми. Для более полной и академической картины я могу
порекомендовать свыше 1000 обзоров по эпигенетике,
написанных за последние пять лет.
Представляя этот хронологический отчет, я надеюсь
передать свое ощущение от того, как коллекция внеш-
14 Глава 1. Эпигенетика: от явления к области науки
не несопоставимых явлений слилась воедино в область
исследований, затрагивающую все разделы биологии, а
также показать, что изучение эпигенетики основывает-
ся на стремлении объяснить неожиданное — возможно,
в большей степени, чем любая другая область биологи-
ческих исследований.
2 И стория эпигенетики
на симпозиумах Колд Спринг
Харбор
В 1941 году, во время 9-го симпозиума, великий генетик-
дрозофилист Герман Мёллер (H.J. Muller) описал резуль-
таты дальнейшей разработки явления, первоначально
названного им «eversporting displacement», — явления,
когда крупные хромосомные перестройки приводили
к мутантной мозаичной экспрессии генов вблизи точ-
ки разрыва (Muller, 1941). Ко времени симпозиума он
называл это «мозаицизмом, обусловленным эффектом
положения» («position effect variegation»). Было надёжно
установлено, что затрагиваемые гены были перенесены
«в соседство с гетерохроматиновым районом», что пере-
несённые эухроматиновые участки «были частично, но
в разной степени, трансформированы в состояние гете-
рохроматина — ‘гетерохроматинизированы’» и что добав-
ление экстракопи
Глубокоуважаемый читатель !
Перед Вами русскоязычное издание первой в мире обстоя-
тельной научной книги об эпигенетике. Под эпигенетикой
обычно понимают область знаний о совокупности свойств
организма, которые не прямо, а опосредованно закодиро-
ваны в геноме и, по определению, должны передаваться по
наследству. По сути дела в первую очередь эта наука имеет
дело с механизмами, контролирующими экспрессию генов
и клеточную дифференцировку. У организмов существуют
мощные регуляторные элементы (в самом геноме и даже
целые системы в клетках), которые контролируют работу
генов, в том числе и в зависимости от разных внутренних
и внешних сигналов биологической и абиотической при-
роды. Эти сигналы накладываются на генетику и часто
по-своему решают коренной вопрос – быть или не быть?
Действительно, даже самая отличная генетика может вовсе
и не реализоваться, если эпигенетика неблагополучна. По
образному выражению Нобелевского лауреата П. Медавара
«генетика полагает, а эпигенетика располагает».
Долгое время эпигенетику многие не признавали со-
всем, а часто стыдливо или даже намеренно умалчивали
о ней. В основном, это происходило потому, что знания о
природе эпигенетических сигналов и путях их реализации в
организме были очень расплывчатыми. Сегодня стало ясно,
что одним из таких эпигенетических сигналов в клетке яв-
ляется энзиматическая модификация (метилирование) са-
мой генетической матрицы, то-есть метилирование ДНК.
С раскрытием и описанием исключительной роли метили-
рования ДНК в жизни организмов, по сути дела, впервые
по-настоящему произошли становление и материализация
эпигенетики, как науки. Именно в России были открыты
тканевая и возрастная специфичность метилирования ДНК
у эукариотических организмов, в том числе у животных и
высших растений, и было впервые обоснованно заявлено,
что эта энзиматическая модификация генома может быть
одним из механизмов регуляции экспрессии генов и кле-
точной дифференцировки. Здесь же были получены первые
данные о том, что метилирование ДНК контролируется гор-
монально, а искажение метилирования ДНК – путь к раку.
Набор и природа эпигенетических сигналов в клетке
весьма разнообразны, таких сигналов много и сегодня они
разделяются, по- крайней мере, на несколько групп - мети-
лирование и деметилирование ДНК, «гистоновый код» (эн-
зиматическая модификация гистонов – ацетилирование,
метилирование, убиквитинирование, фосфорилирование
и другие), транскрипционное и трансляционное замалчи-
вание генов малыми РНК, позиционирование элементов
хроматина. Любопытно, что многие из этих процессов пе-
реплетены между собой и взаимозависимы. Это во многом
обеспечивает и гарантирует надежность эпигенетического
контроля за избирательным функционированием генов.
Детальное описание разных эпигенетических сигналов и
механизмов их реализации можно найти в соответствующих
главах этой любопытной книги. В ней детально описаны
собственно феномен, история и концепции эпигенетики,
ее отдельные механизмы и пути реализации эпигенети-
ческих сигналов в клетке. Особое место занимают главы,
описывающие роль малых РНК в замалчивании генов, ре-
моделирование хроматина, его разные энзиматичеcкие мо-
дификации, транскрипционное замалчивание генов белка-
ми групп поликомб и триторакс, инактивацию Х хромосом
и половую дифференцировку у нематод и млекопитающих,
механизмы дозовой компенсации генов у дрозофилы и мле-
копитающих, метилирование ДНК и механизмы геномного
импринтинга у млекопитающих, эпигенетические механиз-
мы дифференцировки стволовых клеток, эпигенетический
контроль за лимфопоэзом, пересадку ядер и репрограмми-
рование ядра, эпигенетику рака, эпигенетические болезни
человека. По отдельности в соответствующих главах до-
вольно детально рассматривается так называемая частная
эпигенетика разных групп организмов: дрожжей и других
грибов, насекомых (дрозофила), реснитчатых простейших
(Ciliata), высших растений.
Каждая из глав этой книги написана крупными, веду-
щими в мире специалистами в эпигенетике, которые, как
правило, являются и основоположниками ее отдельных об-
ластей. К сожалению, работы наших соотечественников,
внесших достойный вклад в становление и развитие эпигене-
тики, остались практически без внимания. Жаль также, что в
этой книге не приняли участие и такие всемирно известные
родоначальники эпигенетики, как Робин Холлидей, Артур
Риггс, Вальтер Дёрфлер и другие. Эта многообещающая об-
ласть знаний развивается очень быстро и бурно, и уже сегод-
ня эта книга могла бы быть изрядно дополнена принципи-
ально новыми и важными научными сведениями.
Книга дает очень хорошее и обширное представление
об эпигенетике в целом, ее отдельных областях и молеку-
лярных механизмах.
Наука эпигенетика уже успела основательно прорасти
в технологии. В одном из последних бюллетеней (Technology
Review) Массачуссетского технологического института
(США) эпигенетика названа среди десяти важнейших тех-
нологий, которые в ближайшее время могут изменить мир
и оказать наибольшее влияние на человечество. И это дей-
ствительно так. С ней безусловно связан прогресс биологии,
медицины, сельского хозяйства и разных биотехнологий.
Разумеется, эта книга, ярко и наглядно повествующая о но-
вой науке нашего века общебиологического значения - эпи-
генетике, очень полезна для широкого круга читателей, живо
интересующихся коренными и острыми современными про-
блемами живого, сущности жизни и молекулярных механизмов
ее проявлений. Поэтому появление этой книги в России следу-
ет всячески приветствовать, она не только пробудит интерес к
эпигенетике, расширит и углубит наши знания, но и послужит
развитию этой важной научной дисциплины в стране.
Книга переведена на русский язык и издана по иници-
ативе известного Российского ученого – Николая Викто-
ровича Томилина. Перевод сделан к.б.н. В.В.Ашапкиным
(глава 4), чл.-корр. РАН Б.Ф.Ванюшиным (глава 9),
к.б.н. Ю.И.Подлипаевым (главы 21, 23 и 24), к.б.н.
И.И.Фридлянской (глава 20) и д.б.н. А.Л.Юдиным.
Член-корреспондент РАН
Б.Ф. Ванюшин
Глава 1
Эпигенетика: от явления к области науки
Daniel E. Gottschling
Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, Washington 98109
Содержание:
1. Введение
2. История эпигенетики на симпозиумах Колд
Спринг Харбор
3. 69-й симпозиум
3.1. Гипотеза гистонового кода
3.2. Динамический «молчащий» хроматин
3.3. Ядерная организация
3.4. Прионы
3.5. Новое явление
4. Заключительные соображения
Литература
1 Введение
Состоявшийся летом 2004 года 69-й симпозиум (Cold
Spring Harbor Symposium on Quantitative Biology) был по-
священ теме «Эпигенетика», и многие авторы этой книги
были в числе его участников. Как наблюдатель на этом
симпозиуме я знал, что это должна была быть интерес-
ная встреча. Совещание началось достаточно просто — с
попыток определения эпигенетики. После недельных
распросов участников на эту тему стало ясно, что задавать
такой вопрос — всё равно что просить кого-то определить,
что такое «семейные ценности»: каждый знает, что это
такое, но для каждого это имеет разный смысл. Как объ-
яснил Дэвид Хейг [David Haig], отчасти причину такого
широкого спектра мнений можно понять исходя из этимо-
логии слова «эпигенетика»: это слово имеет двойное про-
исхождение в биологической литературе прошлого века, и
значение этого термина продолжает эволюционировать.
Уоддингтон [Waddington] первым изобрел этот термин для
обозначения исследований «каузальных механизмов»,
посредством которых «гены генотипа осуществляют фе-
нотипические эффекты» (см. Haig, 2004). Позже Нэнни
[Nanney] использовал этот термин для объяснения своих
представлений о том, как клетки с одним и тем же гено-
типом могут иметь разные фенотипы, сохраняющиеся на
протяжении многих поколений.
Я определяю эпигенетическое явление как измене-
ние в фенотипе, которое является наследуемым, но не
связано с мутацией в ДНК. Более того, это изменение
в фенотипе должно быть похожим на переключение,
типа «ВКЛЮЧЕНО» или «ВЫКЛЮЧЕНО», а не гра-
дуальной реакцией, и оно должно наследоваться даже
если первоначальные условия, вызвавшие это переклю-
чение, исчезают. Таким образом, в число эпигенетиче-
ских явлений я включаю переключение между лизосом
и лизогенией у бактериофага лямбда (Ptashne, 2004),
переключение пилей у уропатогенной Escherichia coli
(Hernday et al., 2003), эффект положения нестабильного
типа у Drosophila (Henikoff, 1990), наследуемые изме-
нения в кортикальном паттерне у Tetrahymena (Frankel
1990), прионные болезни (Wickner et al., 2004a) и инак-
тивацию Х-хромосомы (Lyon, 1993).
69-й Симпозиум состоялся в 100-ю годовщину ге-
нетики как области исследований в Лаборатории Колд
Спринг Харбор, что делает очень своевременным рас-
смотрение эпигенетики. Учитывая этот исторический
контекст, я счел уместным рассмотреть изучение эпиге-
нетики в свете предыдущих Симпозиумов Колд Спринг
Харбор. Хотя 69-й Симпозиум был первым, посвящён-
ными специально этой теме, эпигенетические явления
и их изучение оказались представленными на протя-
жении всей истории этой выдающейся серии симпо-
зиумов. Предлагаемая мною история сужается далее
моими собственными ограничениями и предпочтения-
ми. Для более полной и академической картины я могу
порекомендовать свыше 1000 обзоров по эпигенетике,
написанных за последние пять лет.
Представляя этот хронологический отчет, я надеюсь
передать свое ощущение от того, как коллекция внеш-
14 Глава 1. Эпигенетика: от явления к области науки
не несопоставимых явлений слилась воедино в область
исследований, затрагивающую все разделы биологии, а
также показать, что изучение эпигенетики основывает-
ся на стремлении объяснить неожиданное — возможно,
в большей степени, чем любая другая область биологи-
ческих исследований.
2 И стория эпигенетики
на симпозиумах Колд Спринг
Харбор
В 1941 году, во время 9-го симпозиума, великий генетик-
дрозофилист Герман Мёллер (H.J. Muller) описал резуль-
таты дальнейшей разработки явления, первоначально
названного им «eversporting displacement», — явления,
когда крупные хромосомные перестройки приводили
к мутантной мозаичной экспрессии генов вблизи точ-
ки разрыва (Muller, 1941). Ко времени симпозиума он
называл это «мозаицизмом, обусловленным эффектом
положения» («position effect variegation»). Было надёжно
установлено, что затрагиваемые гены были перенесены
«в соседство с гетерохроматиновым районом», что пере-
несённые эухроматиновые участки «были частично, но
в разной степени, трансформированы в состояние гете-
рохроматина — ‘гетерохроматинизированы’» и что добав-
ление экстракопи